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Cell atlases visualized
追踪基因表达和染色质可用性的两种胎儿细胞壳种在此被视为地球的日夜和夜间。(认知工作室Inc.插图/ Dani Bergey)

两种新的人体细胞坦特拉斯已经绘制了概念后几周内构建组织的分子机械 - 并且最终可能指出到解决发育障碍的方式。

The researchers behind the atlases say their method for single-cell analysis, detailed in a pair of studies published by the journal Science, could dramatically accelerate efforts to trace how individual cells develop from the embryo to adulthood.

“关键是,该方法呈指数级级,”华盛顿遗传学大学说杰伊·桑德, a senior author for both studies. “When you think about the human body, there’s 37 trillion cells. To really get the kind of comprehensive atlases that we want, we want this kind of scalability.”

学习共同作者Dan Doherty是一位UW儿科教授,比较了该程序对哈勃太空望远镜或人类基因组项目的影响。“单细胞方法 - 难以估计他们对理解发展生物学的重要性,”他说。“他们真的给了我们一张我们以前从未见过的照片。”

哪个基因正在打开或关闭?

One atlas focuses on gene expression在15种类型的胎儿组织中,从概念后10至18周的开发阶段。基因表达是指细胞中单个基因的方式打开或关闭以产生确定细胞结构和功能的蛋白质。

使用三阶段标记技术来分析来自121个样品的超过400万个细胞。经过三轮分裂和标记后,每个细胞最终用三个DNA“条形码”的独特组合标记。这使得可以跟踪细胞而不会物理分离它们。

“从这些数据中,我们可以直接在人体组织中直接生成所有主要细胞类型的目录,包括这些细胞类型如何在组织中的基因表达中变化,”君悦曹这项研究的领先作者,在新闻发布中说。Cao在这项研究中作为一个博士后的研究员工作Shendure的实验室现在是洛克菲勒大学助理教授。

为了确认他们的调查结果并填补地图集地位,研究人员对其对胚胎小鼠细胞的类似地图集的结果。“对于一些系统来说,这基本上允许我们将基因表达动态桥接到哺乳动物发展的胎儿阶段,”他们在研究中表示。

The researchers cataloged 77 main cell types, which could be further classified into 657 subtypes. Some of the main cell types were found in multiple tissue cells, but most of them were organ-specific. In some cases, the way that a cell developed depended on the kind of tissue where it was found.

“这可能与器官的组织特定功能”可能有关,“Shendure解释说。“在肺中,血管可能具有不同的原因或环境触发器,用于收缩或扩展 - 它们响应于不同氧水平的信号。如果你思考它,它会有意义。“狗万平台

Shendure表示,他和他的同事们惊讶地发现红细胞正在由肾上腺产生。“经典上,开发期间的血液来源被认为是肝脏和脾脏,”他说。

Which regions of DNA are open or closed?

The companion atlas专注于治理遗传活动的另一个因素。一种称为染色质的物质对照染色体中的DNA如何包装 - 使一些延伸的DNA打开并可以通过读取指示的分子机械接触,同时保持其他延伸关闭和无法进入。

“学习染色质为您提供了一种感觉的细胞监管”语法“,”学习合作Darren Cusanovich., an alumnus of Shendure’s lab who is now a professor at the University of Arizona. “The short stretches of DNA that are open, or accessible, are enriched for certain ‘words,’ which are in turn the basis for the cell to specify that it wants certain genes on.”

染色质无障碍地图背后的研究人员分析了来自53种不同组织类型的53个胎样品的720,000个单细胞,使用类似于用于基因表达研究的三阶段条形码方法。

他们寻找DNA和器官特异性遗传性状的开放区域之间的关联,包括疾病。在大多数情况下,他们找到了他们正在寻找的协会。例如,与2型糖尿病相关的DNA区域在胰岛内分泌细胞中可获得,以及与肝脏,胰腺和胃相关的细胞中。

“如果您查看信号的遗传研究的哮喘的位置,您可能在肺部的细胞中开放的区域内发现它,”Shendure说。“即使它们从胎儿组织获得,我们仍然可以看到与常见的成年疾病有关的信号。”

uw postdoctoral cellowSilvia Domcke, one of the chromatin study’s lead authors, said the results can reveal which parts of the genome are functional even thoughthey don’t encode protein sequences

“我们仍然不知道没有编码基因的基因组的百分比可以参与基因调节,”Domcke说。“我们的地图集现在为许多细胞类型提供了该信息。”

如何使用atlases

Shendure said the atlases are likely to improve our understanding of the machinery inside our cells, and how that machinery develops differently in different types of cells. That could bring new approaches to treating developmental disorders that are “individually rare but collectively common, and often devastating when they occur,” Shendure said.

“特别是对于这些种类的发育障碍,治疗的挑战是真实的,”他说。“另一方面,有丰富的数据,了解在开发过程中如何出现基因规则,这反过来形状这些疾病如何表现。”

Shendure said one potential frontier is known ascis-regulation therapy。该方法利用基因编辑工具,例如CRISPR,但扭曲。

“You’re using CRISPR not to target the gene, but to target the sequence that conveys the regulatory signal,” Shendure said. Cell atlases like the ones published today could identify new targets to go after.

在他们的研究论文中,Shendure和他的同事表示,他们的技术可以扩展到其他发展阶段的单细胞研究。

“我们很高兴看到这些技术的进一步指数缩放将导致我们完成人类细胞的能力以及将它们延伸到一系列不同的疾病方面,”Shendure说。

One point of controversy has to do with the studies’ use of human fetal tissue. Samples were obtained from UW’s Birth Defects Research Laboratory, which自1964年以来一直存在。实验室运作a set of ethical guidelines drawn up by the National Institutes of Health但已经定期赶上在里面数十年长的争论堕胎

UW的Dan Doherty表示,对于细胞阿特拉斯项目和许多其他研究研究,组织样品一直是“令人难以置信的价值”。

“这项工作无法在其他有机体中完成,”他说。

Both single-cell atlases, plus other resources, are available online via a website at Seattle’s Brotman Baty Institute known as笛卡尔(或多或少地代表DEvelopmental.SingCell.A基因的TlasRegula.Tion andEXpre.SSion)。除了在UW的帖子外,Shendure是Brotman Baty Institute的科学主任。

来自UW医学,Brotman Baty Institute,Illumina,亚利桑那大学,Max Planck分子遗传学研究所和罗彻斯特大学医学中心的弗雷迪纳大学的Brotman Baty Institute,Max Planck Medical Center大学的Batrumina。研究的组成部分由布罗特曼Baty Institute,Paul G. Allen Frientiers基金会,Chan Zuckerberg倡议,Howard Hughes医学研究所和国家健康研究院提供资金。

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